Aminoglycosides repræsentanter

Bihulebetændelse

Aminoglykosider er en af ​​de tidligste klasser af antibiotika. Det første aminoglycosid, streptomycin, blev opnået i 1944. I øjeblikket skelnes der mellem tre generationer af aminoglycosider.

Klassificering af aminoglykosider

1. generation2. generationIII generation
StreptomycinGentamicinAmikacin
NeomycinTobramycin
KanamycinNetilmicin

Den vigtigste kliniske værdi af aminoglycosider er i behandlingen af ​​nosokomiale infektioner forårsaget af aerobe gramnegative patogener samt infektiøs endokarditis. Streptomycin og kanamycin anvendes til behandling af tuberkulose. Neomycin, som det mest giftige blandt aminoglycosider, anvendes kun internt og topisk.

Aminoglykosider har potentiel nefrotoksicitet, ototoksicitet og kan forårsage neuromuskulær blokade. Under hensyntagen til risikofaktorer kan en enkelt administration af hele den daglige dosis, korte behandlingsforløb og TDM dog reducere manifestationen af ​​bivirkninger..

Handlingsmekanisme

Aminoglycosider har en bakteriedræbende virkning, som er forbundet med en krænkelse af proteinsyntesen af ​​ribosomer. Graden af ​​antibakteriel aktivitet af aminoglycosider afhænger af deres maksimale (peak) koncentration i blodserum. Når det anvendes sammen med penicilliner eller cephalosporiner, observeres synergisme med hensyn til nogle gram-negative og gram-positive aerobe mikroorganismer..

Spektrum af aktivitet

Aminoglykosider af II- og III-generationer er kendetegnet ved en dosisafhængig bakteriedræbende aktivitet mod gramnegative mikroorganismer af Enterobacteriaceae-familien (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Etc.) samt ikke-fermenterende gramnegative basiller (P. aeruginosa), Acinetobacter spp.). Aminoglykosider er aktive mod andre stafylokokker end MRSA. Streptomycin og kanamycin virker på M. tuberculosis, mens amikacin er mere aktiv mod M. avium og andre atypiske mycobakterier. Streptomycin og gentamicin virker på enterokokker. Streptomycin er aktivt mod de forårsagende midler til pest, tularæmi, brucellose.

Aminoglykosider er inaktive mod S.pneumoniae, S.maltophilia, B.cepacia, anaerober (Bacteroides spp., Clostridium spp., Etc.). Desuden kan resistensen af ​​S.pneumoniae, S.maltophilia og B.cepacia over for aminoglycosider anvendes til at identificere disse mikroorganismer..

På trods af at aminoglycosider er in vitro aktive mod hæmofili, shigella, salmonella, legionella, er klinisk virkning ved behandling af infektioner forårsaget af disse patogener ikke blevet fastslået.

Farmakokinetik

Når det tages oralt, absorberes aminoglycosider praktisk talt ikke, derfor bruges de parenteralt (undtagen neomycin). Efter i / m-administration absorberes de hurtigt og fuldstændigt. Topkoncentrationer udvikler sig 30 minutter efter afslutningen af ​​i / v-infusionen og 0,5-1,5 timer efter i / m-administrationen.

Højeste aminoglycosidkoncentrationer varierer fra patient til patient, da de afhænger af fordelingsvolumenet. Distributionsvolumenet afhænger igen af ​​legemsvægt, væske- og fedtvæv og patientens tilstand. For eksempel øges distributionsvolumenet af aminoglykosider hos patienter med omfattende forbrændinger, ascites. Tværtimod falder det med dehydrering eller muskeldystrofi.

Aminoglycosider fordeles i den ekstracellulære væske, herunder serum, abscessekspudater, ascitisk, perikardial, pleural, synovial, lymfatisk og peritoneal væske. De er i stand til at skabe høje koncentrationer i organer med god blodforsyning: lever, lunger, nyrer (hvor de akkumuleres i cortex). Lave koncentrationer bemærkes i sputum, bronchiale sekreter, galde og modermælk. Aminoglykosider passerer ikke godt gennem BBB. Med betændelse i hjernehinden øges permeabiliteten lidt. Nyfødte opnår højere CSF-koncentrationer end voksne.

Aminoglykosider metaboliseres ikke, udskilles af nyrerne ved glomerulær filtrering uændret, hvilket skaber høje koncentrationer i urinen. Udskillelseshastigheden afhænger af patientens alder, nyrefunktion og samtidig patologi. Hos patienter med feber kan det øges, med nedsat nyrefunktion, det sænkes markant. Hos ældre kan udskillelsen også blive bremset som følge af nedsat glomerulær filtrering. Halveringstiden for alle aminoglykosider hos voksne med normal nyrefunktion er 2-4 timer, hos nyfødte - 5-8 timer, hos børn - 2,5-4 timer. Ved nyresvigt kan halveringstiden øges til 70 timer eller mere.

Bivirkninger

Nyrer: Nyretoksicitet kan manifestere sig ved øget tørst, en signifikant stigning eller fald i urinmængden, nedsat glomerulær filtreringshastighed og øgede serumkreatininniveauer. Risikofaktorer: initial nedsat nyrefunktion, avanceret alder, høje doser, lange behandlingsforløb, samtidig brug af andre nefrotoksiske lægemidler (amfotericin B, polymyxin B, vancomycin, sløjfe-diuretika, cyclosporin). Kontrolforanstaltninger: gentagne kliniske urinprøver, bestemmelse af serumkreatinin og beregning af glomerulær filtrering hver 3. dag (hvis denne indikator falder med 50%, bør aminoglykosid annulleres).

Ototoksicitet: høretab, støj, ringe ringe eller en følelse af ”tøshed” i ørerne. Risikofaktorer: avanceret alder, indledende høretab, høje doser, lange behandlingsforløb, samtidig brug af andre ototoksiske lægemidler. Forebyggende foranstaltninger: kontrol af auditiv funktion, herunder audiometri.

Vestibulotoksicitet: nedsat koordination af bevægelser, svimmelhed. Risikofaktorer: avanceret alder, indledende vestibulære lidelser, høje doser, lange behandlingsforløb. Forebyggende foranstaltninger: overvågning af vestibularapparatets funktion, herunder udførelse af specielle tests.

Neuromuskulær blokade: respirationsdepression op til fuldstændig lammelse af åndedrætsmusklerne. Risikofaktorer: indledende neurologiske sygdomme (parkinsonisme, myasthenia gravis), samtidig brug af muskelafslappende midler, nedsat nyrefunktion. Interventioner: IV-calciumchlorid- eller anticholinesterase-lægemidler.

Nervesystemet: hovedpine, generel svaghed, døsighed, muskeltrækninger, paræstesi, kramper når du bruger streptomycin, kan der opstå en brændende fornemmelse, følelsesløshed eller paræstesi i ansigtet og mundhulen.

Allergiske reaktioner (udslæt osv.) Er sjældne.

Lokale reaktioner (flebitis med intravenøs injektion) er sjældne.

Indikationer

Empirisk terapi (i de fleste tilfælde ordineres det i kombination med β-lactamer, glykopeptider eller anti-anaerobe lægemidler afhængigt af de mistænkte patogener):

Posttraumatisk og postoperativ meningitis.

Aminoglykosider set fra moderne praksis i behandlingen af ​​luftvejsinfektioner

Fremkomsten af ​​aminoglykosidantibiotika går tilbage til opdagelsen af ​​streptomycin, det første lægemiddel, der var aktivt mod Mycobacterium tuberculosis af forskningsgruppen Zelman Waxman i 1943 [1].

Fremkomsten af ​​aminoglykosidantibiotika går tilbage til opdagelsen af ​​streptomycin, det første lægemiddel, der er aktivt mod Mycobacterium tuberculosis, af forskningsgruppen Zelman Waxman i 1943 [1]. For en sådan enestående opdagelse blev Waxman tildelt Nobelprisen i 1952, ved præsentationen af ​​hvilken det blev bemærket, at "i modsætning til professor Alexander Flemings opdagelse af penicillin, hvilket i vid udstrækning skyldtes sagen, var modtagelsen af ​​streptomycin resultatet af et langt, systematisk og utrætteligt arbejde i en stor gruppe forskere ".

Derefter blev der på basis af naturlige strukturer produceret af forskellige repræsentanter for actinomycetes (naturlige antibiotika) og blandt deres halvsyntetiske derivater udviklet en stor gruppe af antibakterielle lægemidler, der udgjorde klassen af ​​aminoglykosider. I øjeblikket er der tre generationer af aminoglykosider (tabel 1). Den første generation inkluderer streptomycin, neomycin, kanamycin og monomycin, hvis anvendelse på nuværende tidspunkt er begrænset på grund af deres toksicitet. Anden generation består af gentamicin, tobramycin, sisomycin og netilmicin. Amikacin og isepamycin er i tredje generation af aminoglycosider.

Navnet på denne gruppe af antibiotika skyldes den molekylære struktur, som er baseret på aminosukker, der er bundet af en glykosidisk binding til aglykondelen af ​​molekylet (fig. 1).

Virkningsmekanismen for aminoglycosider er forbundet med irreversibel hæmning af proteinsyntese på niveauet af ribosomer i mikroorganismer, der er følsomme over for dem. I modsætning til andre hæmmere af proteinsyntese har aminoglycosidantibiotika ikke bakteriostatisk, men bakteriedræbende virkning. Aminoglykosider af II- og III-generationer har et bredt spektrum af antimikrobiel aktivitet, primært mod de fleste gramnegative mikroorganismer af Enterobacteriaceae-familien (Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Etc.) såvel som ikke-fermenterende gramnegative mikroorganismer. stænger (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) [2, 3, 4]. Aminoglycosider er også aktive mod Staphylococcus aureus ud over methicillinresistente (MR) stammer. Individuelle repræsentanter for klassen adskiller sig imellem i aktivitet og handlingsspektrum. Især er aminoglycosider af 1. generation (streptomycin, kanamycin) mest aktive mod M. tuberculosis, monomycin er effektivt mod nogle protozoer. Alle aminoglykosider af II og III generation er aktive mod P. aeruginosa, hvor tobramycin er den mest aktive. Sisomycin er mere aktiv end gentamicin mod Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp. (tabel 2).

Et af de mest effektive aminoglycosider er amikacin, som er forbundet med resistens over for virkningen af ​​enzymer, der inaktiverer andre aminoglycosider, og derfor kan antibiotikumet forblive aktivt mod P. aeruginosa-stammer resistente over for tobramycin, gentamicin og netilmicin [2, 5, 12]. En anden repræsentant for tredje generation, isepamycin, er desuden aktiv mod Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp. og Nocardia spp.

Alle repræsentanter for aminoglykosidklassen er inaktive mod S. pneumoniae, S. maltophilia, B. cepacia og anaerober (Bacteroides spp., Clostridium spp., Etc.). Desuden skal det huskes, at resistensen af ​​S. pneumoniae, S. maltophilia og B. cepacia over for aminoglycosider anvendes til identifikation af disse mikroorganismer. Aminoglykosider in vitro er aktive mod Shigella, Salmonella, Legionella, men deres udnævnelse for disse infektioner er uacceptabel, da de er klinisk ineffektive mod patogener lokaliseret intracellulært [2].

I nogle tilfælde har aminoglycosider en postantibiotisk virkning, som afhænger af mikroorganismens stamme og koncentrationen af ​​lægemidlet i infektionsfokus..

Alle aminoglycosider er karakteriseret ved praktisk talt samme farmakokinetik (tabel 3). Antibiotiske molekyler er meget polære forbindelser og derfor dårligt opløselige i lipider og absorberes praktisk taget ikke fra mave-tarmkanalen, når de tages oralt (mindre end 2% kommer ind i den systemiske cirkulation). Som et resultat er den vigtigste indgivelsesvej for aminoglycosider parenteral (bortset fra neomycin). Bindingen af ​​aminoglycosider til blodproteiner er lav og varierer fra 0 til 30% for forskellige antibiotika (for eksempel binder tobramycin praktisk talt ikke til proteiner). Tiden til at nå Cmax med intramuskulær injektion er 1–1,5 timer. Aminoglykosider gennemgår praktisk talt ikke biotransformation, udskilles af nyrerne ved glomerulær filtrering uændret, hvilket skaber høje koncentrationer i urinen. Udskillelseshastigheden afhænger af patientens alder, nyrefunktion og samtidig patologi (for eksempel med feber øges det, lægemidlet elimineres i høj grad hos stofmisbrugere, med en lavere hastighed hos gravide kvinder med et fald i nyrefunktionen, udskillelseshastigheden sænkes markant). Halveringstiden for alle aminoglykosider hos voksne med normal nyrefunktion er 2-4 timer; i nyresvigt kan perioden øges til 70 timer eller mere. Højeste aminoglycosidkoncentrationer varierer fra patient til patient og afhænger af kropsvægt, væske- og fedtvævsvolumen og patientens tilstand. For eksempel øges distributionsvolumenet af aminoglykosider hos patienter med omfattende forbrændinger, ascites. Tværtimod falder det med dehydrering eller muskeldystrofi.

Aminoglykosider er i stand til at skabe høje koncentrationer i organer med god blodforsyning: lever, lunger, nyrer, tværtimod observeres lave koncentrationer i sputum, bronchiale sekreter, galde og modermælk. Aminoglykosider passerer ikke godt gennem blod-hjerne-barrieren, men med betændelse i hjernehinden øges deres permeabilitet.

Under hensyntagen til særegenhederne ved aminoglykosidernes farmakokinetik såvel som den potentielle specifikke toksicitet af denne klasse antibiotika er det nødvendigt at beregne dosis af de anvendte lægemidler korrekt. Dosen af ​​aminoglycosider (ikke kun til børn, men også til voksne!) Bør beregnes ud fra kropsvægt under hensyntagen til patientens individuelle karakteristika (alder, nyrefunktion, lokalisering af infektion).

De faktorer, der bestemmer dosis af aminoglykosider er [2]:

Doser til voksne og børn ældre end 1 måned: streptomycin, kanamycin, amikacin, 15-20 mg / kg / dag i 1-2 injektioner; gentamicin, tobramycin - 3-5 mg / kg / dag i 1-2 administrationer; netilmicin - 4-6,5 mg / kg / dag i 1-2 indgivelser.

Den moderne praksis med at bruge aminoglycosider giver administration af lægemidlet en gang dagligt, hvilket er berettiget både fra et mikrobiologisk synspunkt (dosisafhængig, hurtigt opstået bakteriedræbende effekt; langvarig post-antibiotisk effekt) og klinisk (mindre toksicitet af aminoglycosider med en enkelt administration med en lignende effektivitet af terapi) [2, 3]. I øjeblikket anvendes en enkelt daglig administration af aminoglycosider til de fleste indikationer (med undtagelse af endocarditis og meningitis). Med en enkelt injektion administreres aminoglykosider bedst intravenøst ​​i løbet af 15-20 minutter.

Det er ekstremt vigtigt, at aminoglykosider er karakteriseret ved variation i farmakokinetiske parametre. Med indførelsen af ​​den samme dosis kan potentielt toksiske niveauer i blodet (10-14 μg / ml) for naturlige aminoglykosider i gennemsnit påvises hos 10% af patienterne, koncentrationer, der er lavere end de krævede til tilstrækkelig behandling, påvises hos 25% af patienterne og mere [3]. I denne henseende er de mest foretrukne halvsyntetiske lægemidler - amikacin og netilmicin, som har mindst variation i indikatorer. Derudover er denne gruppe lægemidler kendetegnet ved en smal sikkerhedskorridor, dvs. et ubetydeligt kløft mellem de effektive og toksiske niveauer af blodkoncentrationer. I denne henseende er den eneste måde at optimere behandlingen med aminoglycosider på konstant farmakokinetisk overvågning, hvilket gør det muligt at udelukke oprettelsen af ​​toksiske eller subterapeutiske niveauer af lægemidlet i blodet (tabel 4).

Ved udførelse af terapeutisk overvågning skal du bestemme: 1) topkoncentrationen af ​​aminoglycosider i blodserumet - 60 minutter efter intramuskulær administration af lægemidlet eller 15 minutter efter afslutningen af ​​intravenøs administration; 2) restkoncentration - inden introduktionen af ​​den næste dosis. Etableringen af ​​topkoncentrationen, der ikke er lavere end tærskelværdien, indikerer tilstrækkeligheden af ​​den anvendte dosis aminoglycosid, mens dens høje niveauer ikke udgør en fare for patienten. Den resterende koncentration, der overstiger det terapeutiske niveau, indikerer ophobning af lægemidlet og faren for at udvikle toksiske virkninger. I dette tilfælde reduceres den daglige dosis, eller intervallet mellem enkeltdoser forlænges. Med en enkelt administration af hele den daglige dosis er det tilstrækkeligt kun at bestemme restkoncentrationen [2].

Aminoglykosider er lægemidler med et lavt niveau af generel toksicitet. Imidlertid er de kendetegnet ved specifikke bivirkninger, nemlig otoxicitet og nefrotoksicitet. Forekomsten af ​​disse reaktioner varierer med lægemidlet. I kliniske studier blev det vist, at forekomsten af ​​nefrotoksicitet ved anvendelse af netilmicin er 2,8%, amikacin - 8,5%, gentamicin - 11,1% og tobramycin - 11,5% [9]. Ototoksiske reaktioner observeres hos 2,3% af patienterne, der fik netilmicin, 7,7%, der fik gentamicin, 9,7% - tobramycin og 13,8% - amikacin [9]. Ototoksicitet manifesteres både i form af vestibulære lidelser (oftere ved brug af streptomycin, gentamicin, tobramycin) og i form af nedsat hørelse (amikacin, netilmicin). Hørehæmning og beskadigelse af den vestibulære cochlea nerve kan være irreversibel, sandsynligheden for disse reaktioner øges med en stigning i dosis af lægemidlet ved langvarige behandlingsforløb hos ældre patienter og patienter med initial nedsat høreapparat. I modsætning hertil er nyredysfunktioner med aminoglykosider oftest reversible. Gentamicin er stærkt nefrotoksisk; amikacin og netilmicin er de sikreste stoffer. I nogle tilfælde ledsages brugen af ​​aminoglycosider af nedsat neuromuskulær ledning, udvikling af paræstesier, perifere neuropatier.

Fra det synspunkt at forhindre udviklingen af ​​bivirkninger er det vigtigste den tidligere bemærkede kontrol af de vigtigste farmakokinetiske parametre, som bør begrænses til specificerede grænser (tabel 3 og 4). Samtidig brug af aminoglykosider med andre lægemidler, der udskilles fra kroppen ved renal udskillelse, er også en af ​​de risikofaktorer, der påvirker hyppigheden eller graden af ​​manifestation af bivirkninger. Aminoglykosider anbefales ikke til brug sammen med amfotericin B, cisplatin, muskelafslappende midler og vancomycin.

I lang tid anvendes aminoglykosider i vid udstrækning antibakterielle lægemidler og er inkluderet i standarderne til behandling af infektioner af forskellig lokalisering (tabel 5). På det nuværende stadium er den praktiske betydning af denne gruppe af antibiotika primært forbundet med behandlingen af ​​nosokomiale infektioner forårsaget hovedsageligt af gramnegative mikroorganismer. De vigtigste indikationer for anvendelse af II og III-aminoglykosider er alvorlige infektioner: sepsis, septisk endocarditis, osteomyelitis, hud- og bløddelsinfektioner, nosokomial lungebetændelse, generaliserede former for sår- og forbrændingsinfektioner, peritonitis, postoperativ purulent komplikationer, infektioner i nyrer og urinveje osv. I de fleste tilfælde ordineres aminoglykosider i kombination med beta-lactam og anti-anaerobe antibiotika. Det skal bemærkes, at kun amikacin kan tjene som et middel til empirisk terapi, da mere end 70% af stammerne af gramnegative bakterier forbliver meget følsomme over for det. Recept på andre aminoglykosider anbefales efter bekræftelse af følsomhed over for gentamicin eller et specifikt antibiotikum fra de udskillede patogener..

Modstand af mikroorganismer over for aminoglykosider

Desværre førte mere end et halvt århundredes brug af aminoglycosider, herunder til urimelige indikationer (samfund erhvervede luftvejsinfektioner osv.), Til fremkomst og spredning af resistente stammer af mikroorganismer [10]. Især i Rusland overstiger niveauet af resistens over for aminoglykosider, primært mod gentamicin, niveauet i de fleste andre lande [11].

Dannelsen af ​​resistens over for aminoglycosider skyldes primært enzymatisk inaktivering af antibiotika ved modifikation [11, 12]. De modificerede molekyler mister deres evne til at binde til ribosomer og undertrykke proteinsyntese i mikroorganismer. Der er tre grupper af aminoglycosidmodificerende enzymer (AMP): acetyltransferaser (AAS), der binder et eddikesyremolekyle, phosphoroverføringsaser (APH), binder et phosphorsyremolekyle, et nukleotidyl eller adenylyltransferase (ANT), der binder til et nukleotidmolekyle. Generelt er det gentamicin, der er et substrat for en meget større mængde AMP end andre aminoglycosider fra II- og III-generationerne, hvilket bestemmer det høje resistensniveau over for dette antibiotikum. Tværtimod bestemmer muligheden for at ændre amikacin den mindste mængde AMP blandt aminoglycosider; derfor er et antal bakterier, der er resistente over for gentamicin, netilmicin og andre lægemidler i denne gruppe, følsomme over for det..

Ifølge data om antibiotikaresistens i Rusland for perioden 2002-2004 blev der observeret ekstremt høj resistens af nosokomiale stammer af P. aeruginosa og Klebsiella pneumoniae over for gentamicin, henholdsvis 74,9% og 76,5% - fig. 2, fig. 3 [13]. Den mest aktive mod disse patogener er amikacin, som op til 35,8% af K. pneumoniae og 42,9% af P. aeruginosa-stammer er ufølsomme over for..

I en anden undersøgelse (Micromax), der blev udført på hospitaler i Moskva, Smolensk og Jekaterinburg, var hyppigheden af ​​isolering af P. aeruginosa og K. pneumoniae stammer, der var ufølsomme over for amikacin, henholdsvis 11% og 10,8% [14]. I denne henseende er det yderst vigtigt at blive styret præcist af lokale data om patogeners antibiotikaresistens..

Anvendelse af aminoglykosider til behandling af luftvejsinfektioner

På grund af det faktum, at aminoglycosider ikke er aktive mod det vigtigste årsagsmiddel for samfundserhvervede luftvejsinfektioner - S. pneumoniae, kan de ikke bruges til at behandle samfundserhvervet lungebetændelse (både i ambulant og ambulant praksis) og andre samfundserhvervede infektioner i øvre og nedre luftvej... Måske er den eneste kliniske situation, der retfærdiggør udnævnelsen af ​​aminoglycosider, alvorlig samfundserhvervet lungebetændelse forårsaget af P. aeruginosa. I dette tilfælde anvendes ceftazidime, cefepime, cefoperazone / sulbactam, ticarcillin / clavulanat, piperacillin / tazobactam, carbapenemer (meropenem, imipenem) eller ciprofloxacin, eller i monoterapi eller i kombination med aminoglycosider er II - III..

Lungabcess og pleural empyem

Potentielle årsagsmidler til lungeabscess er anaerobe mikroorganismer - Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp. eller sammenslutninger af anaerobe og aerobe bakterier (først og fremmest repræsentanter for Enterobacteriacea-familien - K. pneumoniae og K. oxytoca) [16]. Russiske eksperter anbefaler brugen af ​​inhibitorbeskyttede aminopenicilliner (amoxicillin / clavulanat, ampicillin / sulbactam) eller cefoperazon / sulbactam som valgfri medicin. I fravær af disse antibiotika eller deres ineffektivitet kan carbapenemer, inhibitorbeskyttede penicilliner (ticarcillin / clavulanat, piperacillin / tazobactam) eller kombinationer af clindamycin med aminoglycosider af II og III generationer anvendes [17].

I ætiologien af ​​pleural empyema spilles den ledende rolle af gramnegative bakterier (15-32%) og anaerober (5-19%). S. aureus tegner sig for 7-15% af tilfældene, S. pneumoniae isoleres hos 5-7% af patienterne, H. influenzae er endnu mindre almindelig. I 20-25% af tilfældene findes mikrobielle associeringer, primært af anaerober og aerober, repræsenteret af gramnegative bakterier [18]. Antibiotikabehandling skal, hvis det er muligt, udføres målrettet, dvs. under hensyntagen til dataene fra mikrobiologisk undersøgelse af indholdet af pleurahulen. I akut postpneumonisk pleural empyema forårsaget af S. pneumoniae og S. pyogenes anvendes cephalosporiner fra II - IV generationer i monoterapi som valgfrie lægemidler. Et alternativ er lincosamider eller vancomycin. Til stafylokok akut post-pneumonisk empyema anvendes oxacillin eller cefazolin; lincosamider, fusidinsyre, vancomycin og linezolid betragtes som alternativer. I tilfælde af akut post-pneumonisk pleural empyema forårsaget af Haemophilus influenzae er de valgte lægemidler cephalosporiner fra III eller IV-generation. Et alternativ til dem er "beskyttede" aminopenicilliner (amoxicillin / clavulanat, ampicillin / sulbactam) eller fluoroquinoloner.

I etiologien af ​​subakut og kronisk pleural empyema spilles hovedrollen af ​​anaerobe streptokokker, bakteroider, ofte i forbindelse med mikroorganismer i Enterobacteriaceae-familien. Førstelinjemedicinerne i dette tilfælde er "beskyttede" aminopenicilliner - amoxicillin / clavulanat eller ampicillin / sulbactam. Lincosamid i kombination med anden eller tredje generation af aminoglycosid eller anden - fjerde generation cephalosporiner eller carbapenemer (imipenem, meropenem) eller ticarcillin / clavulanat eller piperacillin / tazobactam anbefales som alternativer [17]. I empyem i lungehinden er det som regel umuligt at opnå en kur mod patienten uden operation, og i de fleste tilfælde kræves dræning af thoracotomi, sjældnere anvendes thoracoscopy og decortication.

Nosokomial lungebetændelse

Nosokomial lungebetændelse (NP) er nummer to blandt alle nosokomielle infektioner (13-18%) og er den hyppigste infektion (≥ 45%) på intensivafdelinger (ICU) [19, 23]. NP udvikler sig i gennemsnit hos 0,5-1% af alle indlagte patienter og hos 10-20% af dem indlagt på ICU. En speciel kategori af NP hos patienter på mekanisk ventilation (ventilatorassocieret lungebetændelse - VAP) udvikler sig hos 9–27% af det samlede antal intuberede patienter. Med hensyn til dødelighed er NP førende blandt nosokomielle infektioner og forårsager i gennemsnit dødsfald fra 30 til 70% af patienterne [20, 21].

NP er mest almindeligt forårsaget af aerobe gramnegative mikroorganismer - P. aeruginosa, E. coli, K. pneumoniae og Acinetobacter spp. (fig. 4). For nylig har der været en stigning i påvisningshastigheden af ​​S. aureus, herunder MR (MRSA) [21]. De fleste tilfælde af NP har en polymikrobiel ætiologi [22]. Hyppigheden af ​​forekomst af multiresistente patogener afhænger af patientpopulationen (oftest hos patienter med alvorlige kroniske sygdomme, risikofaktorer for lungebetændelse og sen udvikling af lungebetændelse> 5 dage), hospital og type afdeling, hvilket indikerer et presserende behov for at indhente lokale data.

Når du vælger antibiotika til empirisk antibiotikabehandling af NP, er det nødvendigt primært at fokusere på lokale data om patogeners resistens over for antibiotika. Det skal huskes, at disse data skal opdateres med jævne mellemrum, da bakteriel resistens kan ændre sig over tid afhængigt af strukturen og hyppigheden af ​​antibiotikabrug..

I øjeblikket anbefales en tilgang til antibiotikabehandling af NP afhængigt af tidspunktet for sygdommens udvikling. Til tidlig NP (≤ 5 dage), der udvikler sig hos patienter uden risikofaktorer, skal du bruge cephalosporiner fra III og IV, amoxicillin / clavulanat, levofloxacin, moxifloxacin, ciprofloxacin og ertapenem som monoterapi.

Tværtimod anbefales kombinationsterapi hos patienter med sen (> 5 dage) NP eller i nærvær af risikofaktorer for multiresistente patogener - antipseudomonalt cephalosporin eller carbapenem eller cefoperazon / sulbactam i kombination med amikacin eller fluoroquinolon med pseudomonal aktivitet.

Aminoglykosider anvendes også i kombination med carbapenem til NP af en etableret etiologi, især forårsaget af E. coli, K. pneumoniae, andre gram-negative mikro-
organismer (Enterobacter spp., Morganella spp., Serratia spp.), P. aeruginosa eller Acinetobacer spp. (tabel 7).

Den traditionelle varighed af NP-terapi er 14-21 dage, men den moderne taktik til behandling af patienter med CAP forudser at reducere varigheden af ​​antibiotikabehandling til 7 dage i tilfælde af effektiv indledende empirisk behandling [21]. Når aminoglycosider anvendes til kombineret empirisk behandling, kan brugen af ​​dem afbrydes efter 5-7 dage hos patienter med klinisk effektivitet af behandlingen.

Afslutningsvis skal det endnu en gang bemærkes, at brugen af ​​aminoglykosider til behandling af luftvejsinfektioner, der er erhvervet i samfundet, er uacceptabel, til nosokomiale infektioner bør aminoglykosider (netilmicin, amikacin) kun anvendes i visse kliniske situationer og kun i kombination med andre antibakterielle lægemidler..

Farmakologisk gruppe - Aminoglykosider

Undergruppemedicin er udelukket. Aktiver

Beskrivelse

Aminoglycosider (aminoglycosidaminocyclitoler) er en gruppe af naturlige og halvsyntetiske antibiotika, der har samme kemiske struktur, spektrum af antimikrobiel aktivitet, farmakokinetiske egenskaber og spektrum af bivirkninger. Det generelle navn "aminoglycosider" på forbindelserne i denne gruppe blev opnået i forbindelse med tilstedeværelsen i molekylet af aminosaccharider bundet af en glycosidbinding med et aglyconfragment - hexose (aminocyclitol). Hexose er repræsenteret af streptidin (streptomycin) eller 2-deoxy-D-streptamin (andre aminoglykosider). Mængden af ​​aminosukkerester i forskellige aminoglycosider er forskellig. For eksempel har neomycin 3 af dem, kanamycin og gentamicin - 2. I øjeblikket inkluderer aminoglycosidgruppen mere end 10 naturlige antibiotika produceret af strålende svampe Actinomyces (neomycin, kanamycin, tobramycin osv.), Micromonospora (gentamycin osv.) Og flere halvsyntetiske opnået på basis heraf (for eksempel amikacin - er et derivat af kanamycin A og opnås ud fra det). Gruppen af ​​aminoglycosider inkluderer også et strukturelt lignende naturligt aminocyclitol-antibiotikum spectinomycin, som ikke indeholder aminosaccharider.

Virkningsmekanismen for antibiotika-aminoglycosider er forbundet med irreversibel hæmning af proteinsyntese på niveauet af ribosomer i mikroorganismer, der er følsomme over for dem. I modsætning til andre hæmmere af proteinsyntese har aminoglycosider en bakteriedræbende snarere end en bakteriostatisk virkning. Aminoglykosider kommer ind i bakterieceller ved passiv diffusion gennem porerne i den ydre membran og ved aktiv transport. Transporten af ​​aminoglykosider gennem den cytoplasmatiske membran afhænger af overførslen af ​​elektroner i åndedrætskæden; dette trin i deres indtræden i cellen, den såkaldte ustabilt trin I er begrænsende. Transporten af ​​aminoglycosider over den cytoplasmatiske membran sænkes eller blokeres fuldstændigt i nærværelse af Ca2+ eller Mg2+ -ioner i et hyperosmolært medium ved lave pH-værdier og under anaerobe forhold. Så for eksempel er den antibakterielle aktivitet af aminoglycosider reduceret signifikant i det anaerobe miljø af abscesser og i hyperosmolar syreurin.

Efter indtræden i cellen binder aminoglycosider til specifikke receptorproteiner på 30S-underenheden af ​​bakterielle ribosomer. 30S underenheden består af 21 proteiner og et 16S rRNA (ribosomalt RNA) molekyle. For eksempel er mindst tre proteiner og muligvis 16S rRNA involveret i binding af streptomycin til ribosomer. Aminoglycosider forstyrrer ribosomal proteinsyntese på flere måder: 1) antibiotika binder til 30S-underenheden af ​​ribosomet og forstyrrer initieringen af ​​proteinsyntese og fikserer et kompleks bestående af 30S- og 50S-underenheder på initieringskodonen til mRNA; dette fører til akkumulering af unormale initierende komplekser (såkaldte monosomer) og afslutningen af ​​yderligere translation; 2) ved binding til 30S-underenheden af ​​ribosomet forstyrrer aminoglycosider aflæsningen af ​​information fra RNA, hvilket fører til for tidlig afslutning af translation og løsrivelse af det ribosomale kompleks fra proteinet, hvis syntese ikke er afsluttet; 3) desuden forårsager aminoglycosider enkelte aminosyresubstitutioner i den voksende polypeptidkæde, hvilket resulterer i dannelsen af ​​defekte proteiner.

Syntetiserede unormale proteiner, der inkorporeres i den cytoplasmatiske membran, kan forstyrre dens struktur, ændre permeabilitet og fremskynde indtrængningen af ​​aminoglykosider i cellen. Dette trin af aminoglycosidtransport er den såkaldte. ustabilt trin II. Som et resultat af den gradvise ødelæggelse af den cytoplasmatiske membran frigøres ioner, store molekyler og proteiner fra bakteriecellen. Den bakteriedræbende virkning af aminoglycosider kan forklares ved, at dannelsen af ​​defekte polypeptider og inhibering af syntesen af ​​normale proteiner i en mikrobiel celle fører til en afbrydelse af vigtige funktioner i cellen, der understøtter dens levedygtighed, inkl. til afbrydelse af strukturen og funktionen af ​​den cytoplasmatiske membran af bakterier og i sidste ende fører til celledød.

Historisk reference. Aminoglykosider er et af de første antibiotika. Det første aminoglycosid, streptomycin, blev isoleret af Z.A. Waxman og hans kolleger i 1943 fra den strålende svamp Streptomyces griseus. Streptomycin var det første kemoterapeutiske middel, der i vid udstrækning blev brugt til behandling af tuberkulose, herunder tuberkuløs meningitis.

I 1949 blev neomycin isoleret fra kulturen af ​​Streptomyces fradiae af Waxman og Lechevalier. Kanamycin, et antibiotikum produceret af Streptomyces kanamyceticus, blev først opnået af Umezawa og hans medarbejdere i Japan i 1957. Gentamycin, et antibiotikum produceret af actinomycetes af slægten Micromonospora, blev først undersøgt og beskrevet af M. Weinstein og hans medarbejdere i 1963. Tobramycin og amika blev introduceret i klinisk praksis i 70'erne.

Netilmicin har samme egenskaber som gentamicin og tobramycin. Bindingen af ​​en ethylgruppe til aminogruppen ved den første position i 2-deoxystreptaminringen beskytter imidlertid molekylet mod enzymatisk nedbrydning. I denne henseende inaktiveres netilmicin ikke af mange gentamycin- og tobramycinresistente bakterier. Netilmicin har en mindre udtalt ototoksisk virkning sammenlignet med andre aminoglykosider.

Der er forskellige klassifikationer af aminoglykosider, inkl. ved sekvensen af ​​introduktion af lægemidler i medicinsk praksis, ved spektret af antimikrobiel aktivitet, ved særegenhederne ved udviklingen af ​​sekundær resistens fra mikroorganismer til dem.

Ifølge en af ​​klassifikationerne inkluderer den første gruppe således de første naturlige aminoglycosider, der har fundet anvendelse til behandling af infektiøse sygdomme: streptomycin, neomycin, monomycin (paromomycin), kanamycin. Den anden gruppe inkluderer mere moderne naturlige aminoglycosider: gentamicin, sisomycin, tobramycin. Den tredje gruppe består af halvsyntetiske aminoglycosider: amikacin, netilmicin, isepamycin (endnu ikke registreret i Rusland).

I henhold til klassificeringen præsenteret af I. B. Mikhailov (baseret på handlingsspektret og træk ved fremkomsten af ​​resistens), er der fire generationer af aminoglykosider:

1. generation: streptomycin, neomycin, kanamycin, monomycin.

2. generation: gentamicin.

3. generation: tobramycin, amikacin, netilmicin, sisomycin.

IV generation: isepamycin.

Aminoglykosidantibiotika har et bredt spektrum af antimikrobiel aktivitet. De er især effektive mod aerob gram-negativ flora, inkl. familie Enterobacteriaceae, herunder Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Serratia spp., Enterobacter spp. Aktiv mod gramnegative stænger fra andre familier, inkl. Acinetobacter spp., Moraxella spp., Pseudomonas spp. Blandt grampositive bakterier er hovedsagelig grampositive kokker følsomme over for aminoglycosider - Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis.

Individuelle aminoglykosider adskiller sig i aktivitet og virkningsspektrum. Aminoglykosider af 1. generation (streptomycin, kanamycin) er mest aktive mod M. tuberculosis og nogle atypiske mycobakterier. Monomycin er mindre aktiv på nogle gramnegative aerobes og stafylokokker, men det er aktivt på nogle protozoer.

Alle aminoglycosider fra II og III generationerne er i modsætning til aminoglycosiderne fra I generationen aktive mod Pseudomonas aeruginosa. I henhold til graden af ​​antibakteriel virkning mod Pseudomonas aeruginosa-stammer er tobramycin et af de mest aktive aminoglykosider.

Spektret for antimikrobiel virkning af sisomycin svarer til det for gentamicin, men sisomycin er mere aktivt end gentamicin mod forskellige arter af Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp..

Spectinomycin er aktiv in vitro mod mange gram-positive og gram-negative mikroorganismer, men dets aktivitet mod gonokokker, herunder stammer, der er resistente over for penicillin, er af klinisk betydning. I klinisk praksis anvendes spectinomycin som et alternativt middel til behandling af gonoré hos patienter, der har overfølsomhed over for penicillin eller med resistens fra gonokokker til penicillin og andre lægemidler.

Et af de mest effektive aminoglykosider er amikacin. Amikacin er et kanamycin A-derivat med det bredeste handlingsspektrum sammenlignet med andre aminoglycosider, herunder aerobe gramnegative bakterier (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli osv.) Og Mycobacterium tuberculosis. Amikacin er resistent over for enzymer, der inaktiverer andre aminoglycosider og kan forblive aktive mod Pseudomonas aeruginosa-stammer, der er resistente over for tobramycin, gentamicin og netilmicin. Ifølge nogle rapporter er amikacin det mest foretrukne til empirisk behandling af presserende stater, fordi mere end 70% af stammerne af gramnegative og grampositive bakterier er følsomme over for dens virkning. Samtidig bør andre aminoglykosider kun anvendes under svære forhold efter at have bekræftet følsomheden af ​​de udskillede mikroorganismer over for gentamicin og andre lægemidler i denne gruppe, ellers kan terapi være ineffektiv.

Streptococcus spp. Er moderat følsomme eller resistente over for aminoglycosider, de fleste intracellulære mikroorganismer, anaerober er resistente: Bacteroides spp., Clostridium spp. Isepamycin (IV-generering af aminoglycosider) er yderligere aktiv mod Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp..

Aminoglykosider kan have en postantibiotisk virkning, som afhænger af mikroorganismens stamme og koncentrationen af ​​lægemidler i infektionsfokus..

Langvarig og udbredt anvendelse af aminoglykosider førte til udviklingen (ca. i midten af ​​70'erne) af erhvervet resistens hos mange stammer af mikroorganismer. Tre mulige mekanismer til udvikling af lægemiddelresistens hos bakterier er etableret:

1) enzymatisk inaktivering - produktion af enzymer af bakterier, der modificerer antibiotika;

2) et fald i permeabiliteten af ​​den cytoplasmatiske membran (krænkelse af cellens transportsystemer);

3) modifikation af handlingsmålet - 30S-underenheden af ​​det bakterielle kromosom (receptorproteinet fra 30S-underenheden kan være fraværende eller ændret som et resultat af kromosomal mutation).

Den fjerde mekanisme for resistens over for aminoglykosider er beskrevet - den såkaldte. naturlig modstand. Således er fakultative mikroorganismer, der findes under anaerobe forhold, sædvanligvis resistente over for aminoglycosider, fordi de har ikke iltafhængig transport af medikamenter ind i cellen.

Erhvervet resistens er ofte baseret på inaktivering af aminoglycosidet af bakterielle enzymer. Dette er den vigtigste type resistens blandt gramnegative bakterier i tarmgruppen, som styres af plasmider.

Fundet tre klasser af enzymer, der ødelægger / modificerer aminoglycosider (såkaldte aminoglycosidmodificerende enzymer, AGMP) - acetyltransferaser (den accepterede forkortelse AAC), phosphotransferase (APH), nucleotidyltransferase (adenylyltransferase, ANT). Hvert enzym er af flere typer. Mere end 50 AGMP'er er kendt. Der er mindst 4 typer AAC, mindst 5 typer ANT, mere end 10 typer APH. Acetyltransferaser virker på aminogrupper, mens phosphotransferaser og nukleotidyltransferaser virker på hydroxylgrupper i aminoglycosidmolekylet. Som et resultat af acetyleringsprocesser, phosphorylering og adenylering ændres strukturen af ​​det antibiotiske molekyle, hvilket ikke tillader det at binde med det bakterielle ribosom, som et resultat hæmmer aminoglycosidet ikke proteinsyntese, og cellen forbliver levedygtig.

Inaktiverende enzymer kodes af plasmidgener, der hovedsageligt transmitteres under konjugering. Den brede spredning af plasmidbåren resistens, især blandt hospitaler af mikroorganismer, begrænser betydeligt brugen af ​​aminoglycosider. Amikacin er mere resistent over for bakterieenzymernes virkning (på grund af tilstedeværelsen af ​​sidegrupper).

AGMP'er er hovedsageligt lokaliseret i det periplasmatiske rum i cellen og udskilles ikke i det ekstracellulære rum. Det største antal AGMP er karakteristisk for gramnegative bakterier og bestemmer udviklingen af ​​krydsresistens inden for aminoglycosidgruppen. Antallet af modificerende enzymer i gram-positive bakterier er meget mindre.

Det antages, at det er umuligt at syntetisere et aminoglycosid, der ikke vil undergå inaktivering af bakterielle enzymer, da der er et forhold mellem et antibiotikas bakterielle aktivitet og tilstedeværelsen af ​​modificerbare funktionelle grupper i dets struktur..

Sekundær resistens i mikroorganismer over for aminoglycosider udvikler sig hurtigt - "streptomycin" type resistens. Kombinationen af ​​aminoglycosider med beta-lactamer kan forhindre udviklingen af ​​resistens hos mikroorganismer under behandlingen på grund af synergi af antibakteriel virkning.

Aminoglykosider af 1. generation er underlagt virkningen af ​​15 enzymer, af 2. generation - 10 enzymer, og 3 enzymer kan virke på aminoglykosider fra 3. og 4. generation. I denne henseende, hvis lægemidler af III-generation viste sig at være ineffektive i behandlingen af ​​en infektiøs sygdom, giver det ingen mening at ordinere aminoglykosider af I- eller II-generationer.

Mikroorganismernes resistens over for aminoglycosider forårsaget af ændringer i strukturen af ​​ribosomer er relativt sjælden (med undtagelse af streptomycin). Ribosom-modifikation ligger til grund for streptomycin-resistens i 5% af Pseudomonas aeruginosa-stammer og i halvdelen af ​​Enterococcus spp. For sådanne enterokokkerstammer har kombinationen af ​​streptomycin med penicilliner ikke en synergistisk virkning in vitro, men disse mikroorganismer er normalt følsomme over for kombinationen af ​​gentamicin og penicilliner, da denne mekanisme for resistensudvikling ikke er karakteristisk for gentamicin.

Der er streptomycinafhængige bakterier, der bruger dette stof til at vokse. Dette fænomen er forbundet med en mutation, der fører til ændringer i P12-receptorproteinet.

Farmakokinetikken for alle aminoglykosider er omtrent den samme. Aminoglycosidmolekyler er meget polære forbindelser og derfor dårligt opløselige i lipider, og når de indtages, absorberes de derfor praktisk talt ikke fra mave-tarmkanalen (mindre end 2% kommer ind i den systemiske cirkulation). Imidlertid øges absorptionen ved infektiøse sygdomme i mave-tarmkanalen, derfor kan langvarig indtagelse føre til ophobning af aminoglykosid og forekomst af toksisk koncentration. De vigtigste administrationsveje for aminoglycosider til deres systemiske anvendelse er intramuskulær og intravenøs. Bindingen af ​​aminoglycosider til blodproteiner er lav og varierer for forskellige lægemidler i denne gruppe fra 0 til 30% (for eksempel binder tobramycin praktisk talt ikke til proteiner). Tid til at nå Cmaks med intramuskulær injektion af aminoglycosider - 1-1,5 timer Hos patienter i alvorlig tilstand, især i chok, kan absorptionen efter intramuskulær injektion blive langsommere på grund af dårlig blodtilførsel til væv. Tiden til at opretholde den terapeutiske koncentration i blodet, når den administreres hver 8. time, er ca. 8-10 timer. Distributionsvolumenet (0,15-0,3 l / kg) er tæt på volumenet af ekstracellulær væske og er 25% af den magre kropsmasse. På grund af deres polaritet trænger aminoglykosider ikke ind i de fleste celler. De fordeles hovedsageligt i blodplasma og i ekstracellulær væske (inklusive abscessvæske, pleural effusion, ascitisk, perikardial, synovial, lymfatisk og peritoneal væske) undtagen cerebrospinalvæske. Ved terapeutiske koncentrationer hos voksne passerer aminoglycosider ikke gennem BBB; med betændelse i meninges øges permeabiliteten. Så for eksempel i fravær af betændelse kan koncentrationen af ​​aminoglycosid i cerebrospinalvæsken være mindre end 10% af serumet, mens det i meningitis kan nå 20-50% af indholdet i blodet. Hos nyfødte opnås højere koncentrationer i cerebrospinalvæsken end hos voksne. Der er dog kropsvæv, hvori aminoglycosidantibiotika trænger godt ind, og hvor de akkumuleres intracellulært. Disse inkluderer organer med god blodforsyning - lever, nyrer (akkumuleres i cortex), indre ørevæv. Således kan koncentrationen af ​​aminoglykosider i det indre øre og nyrerne være 10 eller flere gange højere end deres niveau i plasma. I polymorfonukleære leukocytter findes aminoglycosider i koncentrationer, der er ca. 70% af ekstracellulære koncentrationer. Aminoglycosider gennemgår praktisk talt ikke biotransformation. Udskilles af nyrerne ved glomerulær filtrering uændret, hvilket skaber høje koncentrationer i urinen. I tilfælde, hvor aminoglykosider tages oralt, udskilles 80-90% uændret i afføringen. Lave koncentrationer bemærkes i gald, modermælk, bronchiale sekreter. T1/2 fra blod hos voksne med normal nyrefunktion er ca. 2-2,5 timer; hos børn er denne tid længere (på grund af umodenheden af ​​udskillelsesmekanismer). Så hos nyfødte i de første dage af livet, T1/2 kan være op til 15-18 timer, forkorte med 21 dages levetid til 6 timer1/2 øges med nyresvigt (7 eller flere gange). I tilfælde af overdosering eller ophobning af aminoglykosider er hæmodialyse og peritonealdialyse effektiv.

De vigtigste indikationer for brugen af ​​aminoglycosider er alvorlige systemiske infektioner, der hovedsageligt skyldes aerobe gramnegative bakterier og stafylokokker (gentamicin, netilmicin, amikacin, tobramycin osv.). Aminoglykosider ordineres undertiden empirisk som monoterapi, oftere - hvis der er mistanke om blandet ætiologi - bruges de i kombination med beta-lactamer og lægemidler, der er aktive mod anaerober (for eksempel lincosamider).

Aminoglykosider har et snævert terapeutisk interval og er mere giftige forbindelser end antibiotika fra andre grupper, derfor skal de kun ordineres til svære sygdomme, og kun i tilfælde, hvor mindre toksiske antibakterielle midler er ineffektive eller af en eller anden grund er kontraindiceret.

Aminoglykosider kan indikeres til behandling af nosokomial (nosokomial, fra græsk nosokomeo - til pleje af patienten) infektioner af forskellig lokalisering, er effektive i bakteriæmi, sepsis, med mistanke om sepsis hos patienter med neutropeni, med endocarditis, osteomyelitis, kompliceret intra-abdominal, byld i bughulen). I urologi bruges disse lægemidler (hovedsageligt på hospital) til behandling af komplicerede infektioner i urinsystemet (alvorlige former for pyelonephritis, paranephritis, urosepsis, nyrekarbunkel). Aminoglykosider anvendes til behandling af postoperative purulente komplikationer efter operationer på knogler og led til forebyggelse af infektioner hos patienter med neutropeni.

Aminoglykosider er indiceret til behandling af farlige smitsomme sygdomme, inkl. pest og tularæmi (primært streptomycin).

Aminoglykosider anvendes i kombinationsbehandling af tuberkulose: streptomycin - tilhører gruppen af ​​de vigtigste lægemidler mod tuberkulose, det bruges også til behandling af nogle sjældne infektioner; kanamycin og amikacin - er reservemedicin mod tuberkulose.

Til specielle indikationer (tarminfektioner, selektiv tarmdekontaminering) administreres aminoglykosider oralt (neomycin, kanamycin).

Forudsætningerne for udnævnelse af aminoglykosider er:

- streng dosisberegning under hensyntagen til kropsvægt, patientens alder, nyrefunktion, placering og sværhedsgrad af infektionen

- overholdelse af doseringsregimen

- overvågning af koncentrationen af ​​et stof i blodet

- bestemmelse af niveauet af kreatinin i blodplasma (på grund af en stigning i T1/2 med nyresvigt)

- audiometri før og efter behandling.

I oftalmologi anvendes aminoglycosider (amikacin, gentamicin, neomycin, netilmicin, tobramycin) topisk som instillationer, subkonjunktival og intravitreal injektioner såvel som systemisk. Aktuelle løsninger fremstilles ex tempore. Aminoglykosider passerer ganske godt gennem den blod-oftalmiske barriere. Ved systemisk brug opnås den terapeutiske koncentration i fugtigheden i det forreste kammer og i glaslegemet langsomt (1-2 timer). Når de indføres i bindehinden, gennemgår de praktisk talt ikke systemisk absorption, findes i en terapeutisk koncentration i hornhindestroma, fugt i det forreste kammer og glaslegemet inden for 6 timer.

Indikationerne for udnævnelsen af ​​aminoglykosider i oftalmisk praksis er følgende infektiøse og inflammatoriske sygdomme: blefaritis, konjunktivitis, keratokonjunktivitis, bakteriel keratitis, dacryocystit, uveitis osv. Aminoglykosider bruges også til at forhindre postoperative og posttraumatiske infektiøse komplikationer. Streptomycin er mest effektiv til behandling af tuberkuløse øjenlæsioner.

Til topisk anvendelse i oftalmologi og otorhinolaryngology til purulent bakteriel infektion er der udviklet specielle doseringsformer af gentamicin, tobramycin og neomycin. For infektioner med en udtalt inflammatorisk og allergisk komponent er lekforms effektive, inkl. salver med yderligere indhold af dexamethason eller betamethason.

Alle aminoglykosidantibiotika har karakteristiske toksiske egenskaber - ototoksicitet (cochlear og vestibulær), nefrotoksicitet og, mindre ofte, neurotoksicitet med udviklingen af ​​neuromuskulær blokade.

Oftere manifesteres nefro- og ototoksicitet hos børn, ældre patienter med oprindeligt nedsat nyre- og hørefunktion. Imidlertid er udviklingen af ​​nefrotoksicitet hos børn under tre måneder mindre sandsynlig end hos voksne, da mekanismen til indfangning af antibiotikumet aminoglycosid ved nyreepitelets børstekant stadig er underudviklet..

Ifølge dyreforsøg og menneskelige undersøgelser skyldes nefro- og ototoksiciteten af ​​antibiotika-aminoglycosider det faktum, at de akkumuleres i høje koncentrationer i nyrebarken såvel som i endolymfen og perilymfen i det indre øre..

Ototoksicitet af aminoglycosider er en alvorlig manifestation af deres bivirkninger. Akkumulering af stof i de ydre og indre hårceller i Cortis organ fører til deres ændringer. Omvendt diffusion af stoffet i blodbanen sker langsomt. T1/2 aminoglykosider fra indre ørevæsker er 5-6 gange højere end T1/2 fra blod. Med høje serumaminoglykosidkoncentrationer i blodet øges risikoen for ototoksicitet..

Alvorligheden af ​​vedvarende auditive og vestibulære lidelser afhænger af antallet af beskadigede hårceller og øges med en stigning i behandlingsvarigheden. Ved gentagen brug af aminoglykosider dør flere og flere hårceller, hvilket til sidst fører til døvhed. Antallet af hårceller falder med alderen, så ototoksicitet er mere sandsynligt hos ældre patienter.

Selvom alle aminoglykosider er i stand til at forårsage både auditive og vestibulære lidelser, er den ototoksiske virkning af nogle lægemidler delvist selektiv. Således forårsager streptomycin og gentamicin normalt vestibulære forstyrrelser; amikacin, kanamycin og neomycin - auditive, tobramycin - begge. Hyppigheden af ​​den ototoksiske virkning er vanskelig at vurdere. Ifølge audiometri er det i gennemsnit 10-25%. Cochlea lidelser hos børn kan manifestere sig som døvhed og hos børn under 1 år døvhed. Med udviklingen af ​​en ototoksisk virkning forstyrres opfattelsen af ​​høje frekvenser (mere end 4000 Hz), som kan detekteres ved hjælp af audiometri, hvorefter der opstår et irreversibelt høretab, hvilket er synligt for patienten.

Da de indledende manifestationer af ototoksicitet er reversible, bør patienter, der tager aminoglykosidantibiotika i høje doser og / eller i lang tid, overvåges nøje. Dog kan høretab udvikle sig flere uger efter, at antibiotika er stoppet..

Til parenteral anvendelse er det mest ototoksiske: neomycin> monomycin> kanamycin> amikacin.

Vestibulære lidelser kan manifestere sig ved svimmelhed, nedsat koordinering af bevægelser, ændring i gangart osv. Risikoen for vestibulære lidelser er særlig høj, når man bruger streptomycin: ifølge undersøgelser forekom klinisk udtalt irreversibel vestibulær lidelse hos 20% af patienterne, der tog streptomycin 500 mg 2 gange dagligt i 4 uger.

Nefrotoksiciteten af ​​aminoglycosider skyldes, at de selektivt akkumuleres i epitelcellerne i nyrebarken og kan forårsage strukturelle og funktionelle ændringer i de proksimale tubuli. Ved moderate doser svulmer rørformet epitel op; ved høje doser kan der udvikles akut rørformet nekrose. Den nefrotoksiske virkning fører til en stigning i serumkreatininniveauer eller til et fald i kreatininclearance. Mild og normalt reversibel nedsat nyrefunktion forekommer hos 8-26% af de patienter, der får aminoglykosider i mere end et par dage. Nefrotoksicitet er dosisafhængig og forekommer derfor mere sandsynligt ved langvarig behandling. Den nefrotoksiske virkning forstærkes, hvis Cmin i blodet overstiger tærsklen for toksisk virkning. Individuelle aminoglykosider adskiller sig i graden af ​​nefrotoksicitet, som ifølge dyreforsøg afhænger af lægemiddelkoncentrationen i nyrebarken. Neomycin akkumuleres i større grad end andre aminoglycosider i nyrerne og har høj nefrotoksicitet; det bruges hovedsageligt topisk. Streptomycin og netilmicin har den laveste nefrotoksicitet. I sammenligning med gentamicin er amikacin mindre nefrotoksisk, men noget mere ototoksisk (den auditive del af VIII-paret af kranienerver påvirkes oftere af den vestibulære del). Sandsynligheden for ototoksicitet er højere med nedsat nyrefunktion og dehydrering, inkl. brænde. En enkelt indgivelse af en daglig dosis (80-100% af standarden) reducerer risikoen for toksiske effekter, samtidig med at den samme kliniske virkning opretholdes. Graden af ​​nefrotoksicitet falder i rækkefølgen: gentamicin> amikacin> kanamycin> tobramycin. Det antages, at risikofaktorerne for nefrotoksiske effekter er alderdom, leversygdom og septisk shock. Den farligste konsekvens af nyreskade er forsinket eliminering af stoffet, hvilket yderligere øger toksiciteten. Fordi proksimale rørformede celler er i stand til regenerering, er nedsat nyrefunktion normalt reversibel, medmindre patienten har haft en nyresygdom..

Aminoglykosider kan forringe neuromuskulær transmission ved at forårsage neuromuskulær blokade. Som et resultat af svaghed i de membraner og andre åndedrætsmuskler er åndedrætslammelse mulig. Ifølge dyreforsøg hæmmer aminoglycosider frigivelsen af ​​acetylcholin fra presynaptiske ender og reducerer følsomheden af ​​n-kolinerge receptorer over for det på postsynaptiske membraner.

Risikoen for denne komplikation øges i følgende tilfælde: forekomsten af ​​en toksisk koncentration af lægemidler i blodet (8-10 gange højere end den terapeutiske); arvelig eller erhvervet disposition for nedsat neuromuskulær transmission (for eksempel parkinsonisme, myasthenia gravis) den nyfødte periode, især hos premature babyer (hos nyfødte er reserverne af acetylcholin små, og når der opstår spænding i den synaptiske kløft, frigøres den mindre; desuden er aktiviteten af ​​acetyl og butyrylcholinesterase, som ødelægger acetylcholin, hos børn højere); samtidig administration af muskelafslappende midler og andre lægemidler, der påvirker neuromuskulær transmission.

Virkningen af ​​aminoglycosider på neuromuskulær ledning udjævnes med calcium, derfor administreres calciumsalte intravenøst ​​til patienten for at behandle denne komplikation..

Andre neurologiske lidelser, som aminoglykosider kan forårsage, inkluderer encefalopati og paræstesi. Streptomycin kan forårsage beskadigelse af synsnerven.

Aminoglykosider er ikke stærke allergener, så hududslæt, kløe og ødem er sjældne. Lokal irriterende effekt med den korrekte injektionsteknik manifesteres sjældent..

Manifestationen af ​​den toksiske virkning af aminoglycosider er mulig med lokal anvendelse (især på baggrund af nyresvigt). Så med langvarig ekstern brug, især på store områder med beskadiget hud (omfattende sår, forbrændinger), absorberes stoffet i den systemiske cirkulation. Aminoglykosider absorberes hurtigt, når de injiceres i serøse hulrum, og neuromuskulær blokade er mulig.

Ansøgning under graviditet. Alle aminoglykosider passerer gennem moderkagen og skaber undertiden betydelige koncentrationer i navlestrengsblod og / eller fostervand og kan have nefrotoksiske virkninger på fosteret (koncentrationen af ​​aminoglykosider i fostrets blod er 50% af niveauet i moderens blod). Derudover er der rapporter om, at nogle aminoglycosider (streptomycin, tobramycin) forårsagede høretab op til fuldstændig irreversibel bilateral medfødt døvhed hos børn, hvis mødre fik aminoglykosider under graviditeten. Der er utilstrækkelige data om brugen af ​​andre aminoglycosider under graviditet. Der er ikke udført tilstrækkelige og velkontrollerede studier af deres anvendelse hos mennesker. I denne henseende er brugen af ​​aminoglykosider under graviditet kun mulig af sundhedsmæssige årsager, når antibiotika fra andre grupper ikke kan bruges eller var ineffektive..

Påføring under amning. Aminoglykosider overføres til modermælk i forskellige, men små mængder (for eksempel op til 18 μg / ml for kanamycin). Aminoglykosider absorberes imidlertid dårligt fra mave-tarmkanalen, og der er ingen tilknyttede komplikationer hos børn. Ikke desto mindre bør amning afbrydes i hele behandlingsvarigheden, da barnet sandsynligvis udvikler dysbiose.

Interaktion med andre lægemidler. Antibiotika-aminoglycosider er farmaceutisk uforenelige med penicilliner, cephalosporiner, natriumheparin, chloramphenicol (bundfald). Det er umuligt at ordinere samtidigt såvel som inden for 2-4 uger efter behandling med aminoglykosider, ototoksisk (furosemid, ethacrynsyre, polymyxiner, glykopeptider, acetylsalicylsyre osv.) Og nefrotoksisk (methicillin, ureido- og carboxypenicilliner, polymyxiner, cephal, acyclovir, ganciclovir, amphotericin B, præparater af platin og guld, dextrans - Polyglukin, Reopolyglucin, indomethacin osv.) fonde. Muskelafslappende midler øger sandsynligheden for åndedrætslammelse. Indomethacin, phenylbutazon og andre NSAID'er, der interfererer med renal blodgennemstrømning, kan bremse eliminering af aminoglykosider fra kroppen. Ved samtidig og / eller sekventiel anvendelse af to eller flere aminoglycosider (neomycin, gentamicin, monomycin og tobramycin, netilmicin, amikacin) svækkes deres antibakterielle virkning (konkurrence om en mekanisme til "indfangning" af en mikrobiel celle), og de toksiske effekter forstærkes. Ved samtidig brug med midler til inhalationsanæstesi, inkl. Methoxyfluran, curariforme lægemidler, opioide analgetika, magnesiumsulfat og polymyxiner til parenteral indgivelse såvel som ved transfusion af store mængder blod med citratkonserveringsmidler øges neuromuskulær blokade.

Tilstedeværelsen af ​​overfølsomhedsreaktioner over for et af aminoglykosiderne i historien er en kontraindikation for udnævnelsen af ​​andre lægemidler i denne gruppe på grund af tilstedeværelsen af ​​krydsoverfølsomhed. Med systemisk brug af aminoglycosidantibiotika er det nødvendigt at sammenligne risici og fordele i nærvær af følgende medicinske problemer: dehydrering, alvorlig nyresvigt med azotæmi og uræmi, beskadigelse af VIII-par kraniale nerver, sygdomme i det auditive og vestibulære apparat, neuritis i hørselsnerven, myasthenia gravis, parkinsonisme og botulisme (på grund af det faktum, at aminoglykosider kan forårsage nedsat neuromuskulær transmission, hvilket fører til yderligere svækkelse af skeletmuskler), nyfødt periode, for tidlige børn, alderdom.

Det skal huskes, at betingelserne, der bidrager til forekomsten af ​​ototoksicitet og nefrotoksicitet, er: langvarigt overskud (endog i ringe grad) af den terapeutiske koncentration af lægemidlet i blodet; sygdomme i nyrerne og det kardiovaskulære system, der fører til kumulation sygdomme, der letter penetrationen af ​​aminoglycosid i det indre øre cerebrospinalvæske (otitis media, meningitis, fødselstrauma, hypoxi under fødsel osv.), samtidig indtagelse af otoksiske og nefrotoksiske lægemidler.

For at forhindre nefrotoksicitet af aminoglycosider er konstant overvågning af nyrefunktionen nødvendig: urinanalyse, blodprøve med bestemmelse af kreatinin og beregning af glomerulær filtrering hver tredje dag (med et fald i denne indikator med 50%, tilbagetrækning af lægemiddel er nødvendig), overvågning af lægemiddelkoncentration i blodet. Det skal huskes, at aminoglykosider akkumuleres hos patienter med nyresvigt, og risikoen for nefrotoksisk virkning øges, og derfor er dosisjustering nødvendig.

For at forhindre ototoksicitet er det nødvendigt at udføre audiometrisk kontrol og laboratoriekontrol mindst to gange om ugen samt omhyggelig overvågning af aminoglykosidkoncentrationer i blodet.

På grund af muligheden for nedsat neuromuskulær transmission under behandling med aminoglykosider, bør disse lægemidler ikke ordineres til patienter med myasthenia gravis, mod baggrunden og efter administration af muskelafslappende midler.

På grund af det faktum, at aminoglycosiders farmakokinetik er variabel, og det er muligt, at terapeutiske koncentrationer kan overskrides, er det nødvendigt at overvåge koncentrationen af ​​lægemidler i blodet under behandlingen. Højeste blodkoncentrationer varierer fra patient til patient og afhænger af fordelingsvolumenet. Distributionsvolumenet er forbundet med legemsvægt, væskevolumen og fedtvæv og patientens tilstand. For eksempel øges fordelingsvolumenet hos patienter med omfattende forbrændinger, ascites og omvendt reduceres i muskeldystrofi..

For aminoglycosider T1/2 fra det indre øre og nyrerne kan nå 350 timer eller mere. Sporekoncentrationer af antibiotika i blodet bestemmes i to eller flere uger efter seponering af behandlingen. I denne henseende er det umuligt at gentage behandlingsforløbet med aminoglycosider inden for 2-4 uger efter den sidste indgivelse af lægemidlet i denne gruppe på grund af den høje sandsynlighed for bivirkninger..

I tandlægepraksis anvendes aminoglykosider til osteomyelitis og andre alvorlige processer forårsaget af flora-resistente over for andre antibiotika samt topisk (gentamicin) til periodontitis, stomatitis, cheilitis.

Hos spædbørn, der fik streptomycin i doser, der oversteg de maksimale anbefalede niveauer, blev CNS-depression (bedøvelse, sløvhed, koma eller dyb respirationsdepression) noteret. Det skal huskes, at alle aminoglykosider kan forårsage blokering af neuromuskulær transmission. Der skal udvises forsigtighed (herunder ved brug af amikacin, gentamicin, kanamycin, netilmicin og tobramycin), når det anvendes til premature babyer og nyfødte, fordi deres nyrefunktion er underudviklet, og dette kan føre til en stigning i T1/2 og manifestationen af ​​toksiske virkninger.

Som konklusion skal det bemærkes, at aminoglycosider er bakteriedræbende antibiotika med et bredt spektrum af virkning med overvejende effektivitet mod aerob gramnegativ flora. På trods af at aminoglykosider er mere giftige end andre antibiotika, har de ikke mistet deres værdi og bruges til at behandle svære infektioner, inkl. endokarditis, sepsis, tuberkulose. De vigtige træk ved virkningen af ​​aminoglycosider inkluderer deres aktivitet mod de fleste forårsagende stoffer af farlige infektionssygdomme..